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在自然界中大概存在著9萬(wàn)多種真菌，其中對(duì)人類致病的有500多種。當(dāng)人出現(xiàn)機(jī)體抵抗力下降、皮膚破損，長(zhǎng)期使用廣譜抗生素、接觸到真菌等情況時(shí)容易被真菌感染。臨床醫(yī)學(xué)根據(jù)真菌感染人體感染皮膚、毛發(fā)和指甲，常引起頭癬、手癬、皮癬等，深部真菌主要感染皮下組織、黏膜和內(nèi)臟，可引起炎癥、潰瘍、壞死等。因此發(fā)現(xiàn)具有有效抗真菌活性的物質(zhì)非常重要，已有研究報(bào)道顯示，乳鐵蛋白具備多種抗真菌功能，包括對(duì)酵母和霉菌等真菌具有廣譜抑制活性，還能與其他抗真菌藥物協(xié)同治療真菌感染引起的病癥。

可以說(shuō)乳鐵蛋白是人及動(dòng)物體內(nèi)天然存在的抗真菌衛(wèi)士！

上篇詳細(xì)介紹了乳鐵蛋白的抗細(xì)菌機(jī)制（點(diǎn)擊這里回顧：乳鐵蛋白抗菌機(jī)制），本期就來(lái)重點(diǎn)盤點(diǎn)一下乳鐵蛋白抗真菌的功能。

乳鐵蛋白有兩種形式：富含鐵形式的holo-lactoferrin和不含鐵形式的apo-lactoferrin，holo-lactoferrin除在三級(jí)結(jié)構(gòu)上與apo-lactoferrin不同外，比apo-lactoferrin更耐蛋白水解[1]。除了結(jié)合Fe³⁺，乳鐵蛋白還可以結(jié)合一系列其他化合物，如：脂多糖、肝素、DNA和金屬離子，包括Cu²⁺、Zn2+和Mn²⁺ 等^[2]。乳鐵蛋白對(duì)包括酵母和霉菌在內(nèi)的一系列人類和植物真菌病原體具有良好的抑制活性(表1)。

表1：乳鐵蛋白對(duì)部分真菌的抑菌能力

乳鐵蛋白發(fā)揮抗真菌活性的作用機(jī)制可以概括如下:

機(jī)制一：螯合鐵的能力
早期研究認(rèn)為乳鐵蛋白對(duì)念珠菌屬的抗真菌作用是因?yàn)槠渚哂序翔F的能力^[8]，Lai等人研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)額外添加鐵可以恢復(fù)乳鐵蛋白對(duì)念珠菌和隱球菌的生長(zhǎng)抑制作用^[6][9]。另外有研究發(fā)現(xiàn)apo-lactoferrin對(duì)Fe³⁺的結(jié)合能有效抑制煙曲霉感染宿主^[10]。這表明螯合鐵的能力可以在體內(nèi)乳鐵蛋白的抗真菌功能中發(fā)揮作用。

機(jī)制二：乳鐵蛋白與真菌細(xì)胞表面的直接相互作用，導(dǎo)致細(xì)胞膜損傷和滲漏。
有研究表明，乳鐵蛋白的主要抗真菌機(jī)制是通過(guò)乳鐵蛋白與真菌細(xì)胞表面的直接相互作用，導(dǎo)致細(xì)胞膜損傷和滲漏。Nikawa等研究表明，乳鐵蛋白改變了白色念珠菌、克柔念珠菌和新生隱球菌的細(xì)胞表面通透性，導(dǎo)致細(xì)胞死亡^[11-13]。用乳鐵蛋白處理念珠菌后，通過(guò)掃描電子顯微鏡觀察到念珠菌細(xì)胞表面本身的改變，這些改變包括蛋白發(fā)生滲漏、形成表面空泡、腫脹和細(xì)胞塌陷^{[11] [12] [14] [15]}。

機(jī)制三：乳鐵蛋白誘導(dǎo)真菌細(xì)胞凋亡
白念珠菌經(jīng)乳鐵蛋白處理后，檢測(cè)到細(xì)胞內(nèi)鉀離子釋放、細(xì)胞質(zhì)酸化、膜電位發(fā)生變化、細(xì)胞內(nèi)ROS積累和染色質(zhì)濃縮，這表明乳鐵蛋白誘導(dǎo)了白念珠菌的凋亡^[16]。乳鐵蛋白通過(guò)線粒體和caspase依賴的方式誘導(dǎo)釀酒酵母細(xì)胞死亡，其特征是caspase被激活、ROS積累和細(xì)胞色素c釋放^[17]。

機(jī)制四：乳鐵蛋白與其他抗真菌藥物的協(xié)同作用
近年來(lái)，乳鐵蛋白與其他抗真菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的研究日益增多。當(dāng)與氟康唑聯(lián)合使用時(shí)，乳鐵蛋白可顯著增強(qiáng)氟康唑?qū)追N念珠菌的抑制活性，甚至可降低氟康唑?qū)δ退幘甑淖畹鸵志鷿舛?MIC)^{[3] [5] [18]}。乳鐵蛋白與其他幾種唑類藥物，包括伊曲康唑、克霉唑和酮康唑，以及5-氟胞嘧啶對(duì)白念珠菌的抑制均具有協(xié)同作用^[12]。

鑒于乳鐵蛋白能通過(guò)多種機(jī)制來(lái)抑制甚至是殺死真菌，因此乳鐵蛋白在抗真菌方面的應(yīng)用有以下幾種可能：

①與現(xiàn)有抗真菌藥物聯(lián)合制成新型抗真菌劑：
隨著廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素等藥物的廣泛應(yīng)用甚至于濫用，抗真菌耐藥和耐藥真菌感染成為一種新出現(xiàn)的威脅。2023年3月，美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（CDC）曾表示，一種致命真菌（耐藥耳念珠菌）在美國(guó)以“驚人的速度”傳播，已遍布美國(guó)一半以上的州，并構(gòu)成緊迫的公共衛(wèi)生威脅。在真菌病原體中，多重耐藥真菌的出現(xiàn)導(dǎo)致可選用的抗生素減少，治療起來(lái)難度也更大，可將乳鐵蛋白與現(xiàn)有的抗真菌藥物如氟康唑、曲康唑等聯(lián)合制成新型抗真菌藥物，加強(qiáng)對(duì)耐藥真菌的抑制作用；

②念珠菌性陰道炎的防治：
念珠菌是引起女性陰道炎的常見(jiàn)病原體，可將乳鐵蛋白制成更安全更溫和的女性私處護(hù)理凝膠用于念珠菌性陰道炎的防治；

③抗真菌功能洗護(hù)用品：
馬拉色菌是寄居在人體表面的真菌，常存在于人體油脂分泌量大、皮脂腺聚集的部位，當(dāng)皮膚表面菌群失衡，馬拉色菌增殖過(guò)多，可能會(huì)引起毛囊炎、脂溢性皮炎、頭皮屑甚至是脫發(fā)等癥狀，可將乳鐵蛋白添加進(jìn)洗護(hù)用品中，專門緩解或解決馬拉色菌增殖引起的一系列皮膚問(wèn)題。

乳鐵蛋白多從人奶或牛奶中提取純化而來(lái)，也可以從其他幾種哺乳動(dòng)物的奶和初乳中獲得，由于提取工藝復(fù)雜，分離提取效率低，市場(chǎng)上乳鐵蛋白的價(jià)格居高不下，利用基因工程技術(shù)生產(chǎn)乳鐵蛋白已成為生產(chǎn)乳鐵蛋白并避免其副作用的研究熱點(diǎn)和發(fā)展趨勢(shì)。
越來(lái)越多的企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)通過(guò)研究微生物表達(dá)系統(tǒng)、植物表達(dá)系統(tǒng)或動(dòng)物表達(dá)系統(tǒng)來(lái)生產(chǎn)重組乳鐵蛋白，其中武漢禾元生物科技股份有限公司利用自主研發(fā)的的專利技術(shù)平臺(tái)—— 水稻胚乳細(xì)胞生物反應(yīng)器高效重組蛋白質(zhì)表達(dá)平臺(tái)（Oryz^HiExp）和重組蛋白純化技術(shù)平臺(tái)（Oryz^Pur）開(kāi)發(fā)出了植物源重組人乳鐵蛋白，與天然人乳鐵蛋白結(jié)構(gòu)一致，具有良好的生物活性。目前禾元生物已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了植物源重組人乳鐵蛋白的規(guī)?；a(chǎn)，不受乳源來(lái)源供給的限制，從根源上避免了來(lái)自于人源或動(dòng)物源病毒及支原體污染的風(fēng)險(xiǎn)。與天然提取的乳鐵蛋白相比，具有更高的純度，更好的批次穩(wěn)定性。

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